/ ангистамины лекция стомат
Лекция. Антигистаминные средства (стоматологический факультет)
Различают 3 типа гистаминовых рецепторов:Н1, Н2, Н3.
Гистамин, воздействуя на рецепторы респираторной системы, глаз и кожи, вызывает характерные симптомы аллергии, а антигистаминные препараты, селективно блокирующие Н1-тип рецепторов, способны их предотвратить и купировать.
Препараты, блокаторы Н1 рецепторов снижают проницаемость капилляров, предупреждают развитие отека тканей, уменьшают кожный зуд, сыпь, вызываемые гистамином, уменьшают гипотензивное действие гистамина,предупреждают развитие и облегчают течение аллергических реакций.
Блокаторы Н1 рецепторов (антиаллергические):
1 поколения: димедрол, дипразин, супратин, диазолин, фенкарол, тавегил (клемастин).
2 поколения: лоратадин (кларитин), цетиризин (зиртек), эбастин (кестин)
3 поколение: фексофенадин (телфаст), дезлоратадин (эриус).
Препараты, блокаторы Н2 рецепторов снижают стимуляцию секреции НС1, вызываемую гистамином, снижают активацию пепсина.Применяют препараты при ЯБЖ и 12-ти перстной кишки.
Блокаторы Н2 рецепторов (противоязвенные):
1 поколение: циметидин
2 поколение: ранитидин, низатидин
3 поколение: фамотидин
Препарат, блокатор Н3 рецепторов –бетагистин (бетасерк ), связывается с Н3 рецепторами внутреннего уха (вестибулярных ядер) устраняет вестибулярные нарушения.Показания: головокружение различного генеза, энцефалопатия, церебральный атеросклероз.
Ангтигистаминные препараты – блокаторы Н1 рецепторов гитамина.
Механизм действия. Препараты 1 поколения по структуре сходны с гистамином, они блокируют Н1 рецепторы по конкурентному типу; 2-3 поколения – блокируют Н1 рецепторы по неконкурентному типу.
Показания к назначению. крапивница, аллергический ринит, аллергический коньюнктивит, поллинозы, сывороточная болезнь, ангионевротический отек (Квинке), анафилактический шок.
Показания к применению в стоматологии:
- купирование острых аллергических реакций легкой степени;
- профилактика и лечение хронических рецидивирующих аллергических заболеваний.
Димедрол. Антигистаминный эффект 4-6 час. Оказывает угнетающее действие на ЦНС: седативный, снотворный, противорвотный, потенцирующий (димедрол+анальгин), гипотермический (в составе литической смеси – димедрол+ненаркотический анальгетик+ но-шпа); М-холиноблокирующий (осушающее действие, сгущает мокроту, поэтому противопоказан при бронхиальной астме); спазмолитический.
Побочные эффекты. дневная сонливость, атропиноподобные побочные эффекты, местно раздражающее действие, привыкание, тератогенное действие, у детей - парадоксальная реакция.
Дипразин. По антигистаминному действию и по угнетающему действию на ЦНС сильнее димедрола. Блокирует Д2 рецепторы пусковой зоны (противорвотное действие), блокируетL1 адренорецепторы – снижает АД; блокирует М-холинорецепторы.
Супрастин. Близок к димедролу.
Диазолин. По антигистаминному эффекту уступает димедролу, плохо проникает через ГЭБ,дневной антигистамин. Действие длительное.
Тавегил. Блокирует Н1 рецепторы и блокирует гистидинднкарбоксилазу. Меньше угнетающее действие на ЦНС (меньше дневная сонливость, слабее М-холиноблокирующее действие). Длительность действия 8-12 часов.Кардиотокичен.
Фенкарол. Двойной механизм действия: блокирует Н1 рецепторы, активирует диаминоксидазу (фермент, разрушающий гистамин). Низкая липофильность. Отсутствует М-холиноблокирующее действие.
Достоинства препаратов 1 поколения: препараты 1 поколения можно использовать для иньекций (как препараты скорой помощи при анафилактическом шоке, отеке Квинке); наличие других эффектов – применяются при лечении некоторых патологий (мигрень, нарушения сна, тревога, укачивание, экстрапирамидные расстройства) не связанные с аллергией.
Недостатки препаратов 1 поколения: блокируют Н1 рецепторы по конкурентному механизму кратковременно, нет избирательного действия, липофильны, проникают через ГЭБ, низкая биодоступность. Тахифилаксия ( быстрое привыкание). Тератогенное действие. Раздражающее действие (дипразин, диазолин, фенкарол).
2-3 поколения: блокируют Н1 рецепторы по неконкурентному типу; действуют длительно; оказывают более избирательное действие на Н1 рецепторы; не проникают через ГЭБ; лучшая переносимость; более высокая биодоступнось; меньше выражено привыкание.
Препараты 3 поколения являются активными метаболитами препаратов 2 поколения.
К антигистаминным препаратам относятся препараты 2 группы – стабилизаторы мембран тучных клеток (блокаторы кальциевых каналов), которые оказывают тормозящее действие на высвобождение гистамина из лаброцитов и тканей, в которых происходит биосинтез и депонирование гистамина:интал, тайлед, кетотифен.
Механизм действия: блокируя кальциевые каналы, кальций не поступает к тучным клеткам, препятствуют дегрануляции тучных клеток и выходу гистамина из лаброцитов. Применяют препараты для лечения бронхиальной астмы, они понижают гиперреактивность бронхов на действие спазмирующих факторов, препятствуют развитию отека, бронхоспазма.
Интал. Из ЖКТ не всасывается, применяется в виде ингаляции, действует медленно. Усиливает действие В-адреномиметиков. Может вызвать повышенную возбудимость, бессонницу, кашель и першение в горле. Может применяться в виде спрея при ринитах.
Лекция. Бронхолитики. Отхаркивающие средства.
Применяют при синдроме бронхиальной обструкции (СБО).
Для СБО характерны:
. бронхоспазм;
. отек слизистой бронхов
. снижение мукоцилиарного клиренса (повышение количества вязкого секрета и недостаточность его отхождения). В результате снижается проходимость бронхов, что является частой возникновения БА и ХОБЛ.
Основные группы бронхолитиков:
Хроническая рецидивирующая крапивница
Крапивница составляет не только важную медицинскую, но и серьезную социальную проблему в связи с высокой распространенностью, отсутствием унифицированных подходов к диагностике и лечению, большими финансовыми затратами на терапию и реабилитацию, резким снижением качества жизни пациентов.
Основной морфологический элемент крапивницы волдырь. Волдыри представляют четко отграниченные, возвышающиеся над поверхностью кожи элементы размером от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров, вплоть до гигантской крапивницы.
Ангионевротический отек (АО), или отек Квинке, описанный в 1882 г. Quinke, который часто сочетается с крапивницей или развивается самостоятельно и отличается от последней лишь глубиной поражения кожи. Клинически отек Квинке проявляется ассиметричным отеком дермы любой области. Патогенез крапивницы и отека Квинке общий нарушение проницаемости микроциркуляторного русла с последующим местным отеком, а при АО в процесс вовлекаются более глубокие слои дермы.
По результатам эпидемиологических исследований, проводимых в разных регионах Российской Федерации, распространенность аллергических заболеваний кожи колеблется в широких пределах: от 7 до 50% и более [1,3,4].
Крапивница может быть симптомом самых разных по механизму и прогнозу болезней (аутоиммунные, онкологические, системные, паразитарные и пр.), что определяет сложности классификации, диагностики и терапии этой патологии.
До настоящего времени отсутствует общепринятая классификация крапивницы, а все попытки ее создания приводят к предложению громоздких схем, не удобных для использования в практическом здравоохранении. В клинической практике крапивницу различают по длительности заболевания: острая крапивница и хроническая крапивница; по этиологическому признаку: физическая (крапивница, вызванная давлением, вибрационная, солнечная, холинергическая, тепловая, холодовая), дермографическая крапивница, наследственный вибрационный отек, пигментная крапивница, лекарственная крапивница; другие виды крапивницы: папулезная, инфекционная, васкулит, паранеопластическая, психогенная, эндокринная, идиопатическая и др.
Выделяют также наследственные формы крапивницы, к которым относят наследственный ангионевротический отек, нарушение метаболизма протопорфирина, синдром Шнитцлера (крапивница, амилоидоз, глухота), наследственная холодовая крапивница, дефицит С3в инактиватора.
Чаще используют классификацию, в основе которой лежит патогенетический принцип.
По этому принципу выделяют иммунологическую крапивницу, в механизме которой лежат нарушения в системе иммунитета: аллергическая (пищевая, лекарственная, вследствие ужалений, трансфузионные реакции и др.), анафилактоидная, псевдоаллергическая (пищевая, лекарственная, аспиринзависимая).
Многообразие причин и механизмов формирования крапивницы объясняет сложности диагностики и терапии аллергодерматозов вообще и крапивницы, в частности.
К основным принципам диагностики крапивницы относятся выявление этиологических и провоцирующих факторов, способствующих формированию заболевания.
Протокол диагностики крапивницы включает:
Сбор анамнеза жизни и болезни
Клинико–лабораторные методы обследования
Рентгенологические, инструментальные, функциональные и другие (по показаниям) методы обследования
Аллергологические методы обследования
Иммунологические методы обследования
Существуют обязательные методы обследования и дополнительные.
Обязательные методы обследования должны проводиться неукоснительно всеми врачами, если у пациента выставляется диагноз крапивницы.
К обязательным лабораторным методам обследования при крапивнице относятся:
клинический анализ крови
биохимический анализ крови (общий белок, билирубин общий и прямой, АСТ, АЛТ, глюкоза, тимоловая проба, CRP)
общий анализ мочи
Дополнительные методы обследования назначаются в тех случаях, когда необходимо уточнить причины и механизм развития заболевания, а обязательные методы обследования были не информативны.
К дополнительным методам обследования при крапивнице относятся:
бактериологические исследования дуоденального содержимого, фекалий
бактериологические посевы на флору со слизистой ротоглотки
паразитологическое обследование (копроцитоскопия, АТ к АГ токсокары, эхинококка, описторхиса, трихинеллы)
УЗИ органов брюшной полости и других органов (по показаниям)
дуоденальное зондирование с посевом порций желчи В и С
велоэргометрия
рентгенограмма ОГК и ППН
колоноскопия
эндокринолог
другие – по показаниям
После анализа полученных результатов обследования больных крапивницей врач определяет объем проводимой терапии, схемы и методы лечения.
Основными принципами терапии, которые отвечают медицинским стандартам, являются:
устранение (элиминация) причинных и провоцирующих факторов
фармакотерапия
лечение основного заболевания
коррекция сопутствующих заболеваний
обучение пациентов в аллергошколе
Лекарственная терапия (фармакотерапия) относится к одним из основных методов лечения крапивницы, среди которых особое место занимают антигистаминные препараты [2].
Одним из важнейших медиаторов, ответственных за развитие клинических симптомов крапивницы, является гистамин. Гистамин в организме содержится преимущественно в тучных клетках и базофилах.
Высвобождение его из тучных клеток и базофилов может быть вызвано как IgEзависимым механизмом при ГНТ, так и разнообразными иммунологическими и неиммунологическими стимулами, приводящими к активации клеток и запуску секреторного процесса.
Широкий спектр фармакологического действия гистамина определяет разнообразие клинических проявлений, связанных с его высвобождением из тучных клеток и базофилов, и вовлечение в реакцию разных тканей, органов и систем. Типичными клиническими проявлениями действия гистамина со стороны кожи является развитие зуда, гиперемии, волдырных и неуртикарных высыпаний. Со стороны дыхательных путей следствием влияния гистамина являются: отек слизистой носа, гиперсекреция слизи в полости носа, бронхоспазм и гиперпродукция слизи бронхиальными железами.
Среди антигистаминных препаратов можно выделить три основных группы лекарственных средств, используемых в лечении аллергических заболеваний кожи:
препараты, блокирующие Н1–гистаминовые рецепторы (антигистаминные препараты первой, второй и третьей генерации). Эта группа препаратов назначается в период обострения заболевания, для снятия симптомов крапивницы (симптоматическая терапия);
препараты, повышающие способность сыворотки крови связывать гистамин (в частности, гистаглобулины). Эти препараты назначают в качестве неспецифической гипосенсибилизации и для снижения чувствительности рецепторов к гистамину;
препараты, тормозящие высвобождение гистамина из тучных клеток (кетотифен, кромолин–натрий и др.). Препараты этой группы назначают на длительный срок, как базисную неспецифическую терапию профилактической направленности.
Выделяют три поколения антигистаминных препаратов, блокирующих гистаминовые рецепторы блокаторы Н1рецепторов: антигистаминные препараты первого, второго и третьего поколения.
Антигистаминные препараты первого поколения относятся к числу наиболее используемых в мире в течение десятков лет (табл. 1). Нередко они отпускаются даже без рецепта врача.
Антагонисты Н1–рецепторов представляют собой азотистые основания, содержащие алифатическую боковую цепь (как и в молекуле гистамина) замещенного этиламина, которая является важнейшей для проявления противогистаминной активности. Боковая цепь присоединена к одному или двум циклическим или гетероциклическим кольцам, в качестве которых могут выступать пиридин, пиперидин, пирролидин, пиперазин, фенотиазин, имидазол. Присоединение боковой цепи осуществляется через «соединительный» атом азота, углерода или кислорода.
Н1антагонисты обладают следующими свойствами, связанными с химической структурой:
липофильные свойства, связанные с наличием в молекуле различных ароматических или гетероциклических колец и алкильных заместителей;
основные свойства нитрогруппы;
особенность "соединительного" атома (в зависимости от природы этого атома классические противогистаминные препараты принято делить на 6 основных групп: этаноламины, фенотиазины, этилендиамины, алкиламины, пиперазины, пиперидины).
Но, как показали многочисленные исследования, Н1антигистаминные препараты 1-го поколения вызывают целый ряд побочных эффектов (среди которых наиболее выраженный седативный эффект), ограничивающих их применение в клинике.
Основные побочные эффекты Н1антигистаминных препаратов 1го поколения:
блокада рецепторов других медиаторов (например, Мхолинорецепторов, что проявляется в виде сухости слизистых полости рта, носа, горла, бронхов; редко расстройство мочеиспускания и ухудшение зрения);
местноанестезирующее действие
хинидиноподобное действие на сердечную мышцу;
анальгезирующий эффект и усиливающее действие по отношению к анальгетикам;
противорвотное действие;
действие на ЦНС (седативный эффект, нарушение координации, головокружение, вялость, снижение способности концентрировать внимание);
повышение аппетита;
расстройства ЖКТ (тошнота, рвота, понос, потеря аппетита, неприятные ощущения в эпигастрии);
тахифилаксия (снижение терапевтического действия при длительном применении).
Классические Н1антагонисты являются конкурентными блокаторами Н1рецепторов, поэтому связывание их с рецептором обратимо. Для достижения основного фармакологического эффекта необходимо использовать относительно высокие дозы таких препаратов, при этом легче и чаще проявляются нежелательные побочные эффекты классических Н1противогистаминных средств. Кроме того, большинство этих препаратов оказывают кратковременное действие, а значит их необходимо принимать 34 раза в сутки.
В России, в лаборатории М. Д. Машковского создана новая группа хинуклидиновые производные: квифенадин и секвифенадин. Квифенадин обладает низкой липофильностью, плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и поэтому в меньшей степени имеет седативные свойства. Он не вызывает адренолитический и холинолитический эффект. Помимо блокады Н1рецепторов, квифенадин уменьшает содержание гистамина в тканях за счет активации диаминоксидазы, инактивирующей гистамин. Секвифенадин, кроме блокады Н1рецепторов, блокирует и серотониновые рецепторы 1 типа, с этим свойством связано более выраженное противозудное действие бикарфена.
Антигистаминные препараты второго поколения по способности блокировать периферические Н1рецепторы сопоставимы с препаратами первого поколения, но они не проникают через гематоэнцефалический барьер, а потому не вызывают седативного эффекта. Антигистаминные препараты второго поколения стали широко использоваться в клинике в 80-е годы (табл. 2).
Антигистаминные препараты 2–го поколения связываются с Н1–рецепторами неконкурентно. Такие соединения с трудом могут быть вытеснены с рецептора, а образовавшийся лиганд–рецепторный комплекс диссоциирует сравнительно медленно, чем и объясняется их более продолжительное действие.
У этой группы препаратов также были выявлены серьезные побочные фармакологические эффекты, связанные с их кардиотоксичностью.
В терапевтических дозах эти препараты обладают хорошим профилем безопасности. Однако при замедлении метаболизма этих препаратов ферментами печени (CYP3A4 системы цитохрома Р450) происходит накопление неметаболизированных исходных форм, что приводит к нарушению сердечного ритма (желудочковая "веретенообразная" тахикардия, на ЭКГ удлинение интервала QТ). Такое осложнение может возникнуть у больных с нарушениями функции печени при одновременном применении макролидов, противогрибковых производных имидазола, других медикаментов и пищевых компонентов, которые тормозят оксигеназную активность CYP3A4 системы цитохрома Р450. Указанный побочный эффект характерен для терфенадина, астемизола и лоратадина.
Все современные антигистаминные препараты в равной степени блокируют гистаминовые рецепторы (Н1рецепторы), но отличаются профилем безопасности.
Наиболее низким профилем безопасности обладали антигистаминные препараты второго поколения терфенадин и астемизол.
Основными противопоказаниями для назначения антигистаминных препаратов второго поколения являются:
одновременное применение с кетоконазолом, интраконозолом или миконазолом
одновременное применение с макролидами
при одновременном применении с хинином
одновременное применение с лекарственными средствами, способными удлинять интервал QT, включая антиаритмические средства
больные с нарушениями сердечного ритма
некомпенсированные заболевания сердечнососудистой, нейроэндокринной системы, печени, почек
больные с врожденным удлинением интервала QT на ЭКГ
беременность и период лактации.
В 1997 году Администрация по контролю пищевых и лекарственных продуктов США (FDA) потребовала запретить использование терфенадина первого неседативного антигистаминного препарата второго поколения. Позже был запрещен к применению и астемизол. Как уже говорилось выше, это было связано с тем, что при наличии клинического эффекта, сопоставимого с другими антигистаминными средствами, при применении терфенадина и астемизола отмечался высокий коэфициент риска кардиотоксического эффекта. С 2001 года эти препараты запрещены к применению и в России.
В настоящее время к антигистаминным препаратам предъявляют строгие требования, прежде всего они должны обладать:
высокоселективной блокирующей Н1 гистаминовой активностью,
высокой клинической эффективностью при аллергических заболеваниях (КАР, САР, ХРК и др.),
высоким профилем безопасности,
быстрым всасыванием и началом действия,
высокой биодоступностью и длительным периодом полувыведения, которые позволяют добиться длительного клинического эффекта после однократного введения (не менее 24 часов),
возможностью использовать вместе с другими группами медикаментов (антибиотики, противогрибковые, сердечные средства и др.), а также при отсутствии:
необходимости изменять дозу препарата при нарушениях функции ЖКТ, гепатобиллиарной, мочевыделительной, сердечнососудистой систем и др. в пожилом и старческом возрасте,
тахифилаксии,
кумуляции и пр.
Наиболее высоким профилем безопасности среди антигистаминных препаратов второго поколения обладает эбастин. Основными преимуществами Эбастина являются: быстрый, выраженный и продолжительный клинический эффект, высокая биодоступность и длительный период полувыведения, обеспечивающий возможность приема препарата один раз в сутки и сохранение клинического эффекта в течение 24 часов, отсутствие тахифилаксии, высокий профиль безопасности, отсутствие седативного и кардиотоксического эффекта, возможность гибкого дозирования. Эбастин не усиливает действие алкоголя и доступен по цене.
Так же хорошо зарекомендовал себя препарат Международной Фармацевтической компании Lek (Словения) лоратадин (Ломилан).
Лоратадин (Ломилан) быстро всасывается из желудочнокишечного тракта после перорального приема. Характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы и хорошим объемом распределения. Эффект проявляется через полчаса после приема и сохраняется на протяжении 24 часов. Метаболизируется в печени. Характеризуется выраженным эффектом "первого прохождения через печень". Период полувыведения составляет для лоратадина 7-11 часов, для активного метаболита 17-24 часа. Выводится в виде метаболитов почками (около 40%) и кишечником (около 41%). Фармакокинетические параметры лоратадина (Ломилана) существенно не изменяются у пожилых пациентов и пациентов с почечной недостаточностью.
В 90х годах стали тщательно оценивать коэфициент риск/польза при назначении антигистаминных препаратов больным с аллергическими заболеваниями.
Учитывая, что некоторые метаболиты антигистаминных препаратов, в частности, терфенадина и астемизола, обладают даже более выраженной способностью блокировать гистаминовые Н1рецепторы, чем сами препараты, появилась возможность разработки нового третьего поколения антигистаминных средств.
Основной задачей при создании антигистаминных препаратов третьего поколения являлось получение активных метаболитов, обладающих выраженным клиническим эффектом, но лишенных известных побочных свойств предшествующих групп антигистаминных средств.
Разработка Н1антагонистов 3-го поколения направлена на достижение следующих желательных свойств у препаратов этой группы: отсутствие седативного эффекта, отсутствие кардиотоксичности, быстрое всасывание пероральных препаратов и распределение в органымишени, высокая биодоступность и длительный период полувыведения, обеспечивающий возможность приема один раз в сутки и сохранение клинического эффекта в течение 24 часов, отсутствие тахифилаксии, отсутствие необходимости в изменении дозы у больных с нарушенной функцией печени и почек, отсутствие клинически значимого взаимодействия с другими лекарственными средствами, противовоспалительная активность.
В 1996 году в Администрации по контролю пищевых и лекарственных продуктов США впервые был зарегистрирован новый антигистаминный препарат третьего поколения фексофенадин. Позже стали разрабатываться другие препараты: дескарбоэтоксилоратадин и норастемизол.
Фексофенадин представляет собой рацемическую смесь двух фармакологически активных изомеров активного метаболита терфенадина, Н1гистаминоблокатора 2-го поколения. Их противогистаминное действие начинает проявляться через 30 минут после приема препаратов per os, концентрация в крови достигает максимума в течение первых часов, длительность действия до 24 часов. Клинические испытания фексофенадина показали, что даже двух и трехкратное превышение средней терапевтической дозы препарата не вызывало седативного эффекта.
В предварительных исследованиях, проведенных в соответствии с принципами доказательной медицины, была показана высокая противогистаминная активность и клиническая эффективность препарата фексофенадин у больных с разными аллергическими заболеваниями, в том числе при хронической рецидивирующей крапивнице.
К антигистаминным препаратам относят также Н1антагонисты, обладающие мембраностабилизирующим действием. К этим Н1противогистаминным препаратам относят кетотифен, оксатомид, азеластин, которые применяются при некоторых формах аллергодерматозов, например, при крапивнице, обусловленной механизмами псевдоаллергии.
При выборе антигистаминного препарата необходимо учитывать индивидуальную чувствительность пациента к противогистаминному действию конкретного медикамента.
Другим важнейшим фактором выбора является оценка потенциальной возможности нежелательных эффектов, т. е. профиля безопасности.
Н1-блокаторы рецепторов гистамина: современные аспекты применения в педиатрической практике
Е. Н. Охотникова, Национальная медицинская академия последипломного образования имени П. Л. Шупика МЗ Украины
Наиболее часто АГП используют для лечения аллергических заболеваний (АЗ), но нередко их применяют и в комплексной терапии другой патологии: ОРВИ, бронхита, пневмонии, аутоиммунных процессов, что противоречит современным знаниям об их происхождении.
Аллергию, принявшую в конце ХХ ст. характер эпидемии, по праву называют «наследницей и болезнью цивилизации» [10, 12]. Особо опасной тенденцией последних десятилетий является повсеместный неуклонный рост заболеваемости и значительное «омоложение» аллергической патологии у детей. В течение длительного времени АГП используются в педиатрии для лечения атопического дерматита, острой и хронической крапивницы, отека Квинке, аллергического риноконъюнктивита, инсектной аллергии (реакция на укусы и ужаления насекомых), а также для профилактики осложнений специфической иммунотерапии и иммунопрофилактики детских инфекций, устранения проявлений псевдоаллергических реакций [7, 8, 9].
Около 10 млн жителей Украины имеют различные проявления аллергии, требующие назначения АГП. К сожалению, 80% пациентов используют АГП І поколения, имеющие широкий спектр побочных действий и не соответствующие современным требованиям, предъявляемым к антиаллергическим препаратам [13].
История создания АГП является примером целенаправленного поиска средства фармакологического контроля аллергии. В 1907 г. был осуществлен синтез гистамина, в 1910 г. установлено значение его как важного физиологического медиатора [3, 4]. С 1937 г. началось внедрение АГП в клиническую практику. В 1940 г. в аптеках Западной Европы появился первый АГП – фенбензамин. В 1957 г. один из его создателей, Дэниэл Бовет, был удостоен Нобелевской премии. В дальнейшем интенсивные научные исследования ознаменовались созданием новых и усовершенствованием существующих антигистаминов, получивших позднее название АГП І поколения, или классических антигистаминов [1, 3, 4]. В 1966 г. получены доказательства неоднородности клеточных рецепторов гистамина, а затем сформулировано положение о гистаминовых рецепторах 1-го и 2-го типов (Н1 - и Н2 - рецепторах). Было установлено, что стимуляция Н2 - рецепторов приводит к повышению секреции желудочного сока. Позже были описаны и Н3 - рецепторы, представленные в основном в ЦНС. Классические АГП не обладали избирательностью действия в отношении различных рецепторов гистамина, что проявлялось большим количеством побочных реакций [2, 3, 4].
В конце 70-х гг. начался период клинической апробации и применения АГП нового, ІІ поколения. Первым таким препаратом был терфенадин (1977 г.). Кардинальные отличия новых антигистаминов заключались в высокой избирательности (селективности) блокады Н1 - рецепторов гистамина при исключении блокады других его рецепторов, в невозможности прохождения через гематоэнцефалический барьер и, таким образом, отсутствии седативного и снотворного эффектов.
В дальнейшем совершенствование АГП продолжалось в направлении создания активных метаболитов Н1 - антагонистов ІІ поколения, что позволило избавиться от их побочных действий. Во второй половине 90-х гг. в клиническую практику был внедрен первый такой препарат – фексофенадин, а позднее – норастемизол, левоцетиризин, дезлоратадин [2, 4]. В Украине зарегистрированы дезлоратадин (эриус) и фексофенадин (телфаст, фексофаст и алтива).
В настоящее время существует три поколения антигистаминов (табл. 1 ), хотя некоторые авторы предлагают считать новейшие АГП средствами ІІ генерации, поскольку антигистамины ІІ и ІІІ поколения родственны по исходному продукту.
АГП применяются для устранения симптомов аллергических реакций І типа, лежащих в основе развития многих АЗ (см. рисунок). Аллергическое воспаление проявляется инфильтрацией эозинофилами, тучными клетками, Т-лимфоцитами и моноцитами [8]. Реакции с участием одинаковых медиаторов (гистамина, лейкотриенов, простагландинов), цитокинов Th2 - лимфоцитов (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, GM-CSF), хемокинов (RANTES, эотаксина), молекул адгезии характерны для патогенеза атопической патологии [8].
Действие АГП связано преимущественно с конкурентным ингибированием Н1 - рецепторов гистамина. Большинство Н1 - антагонистов уже через 1-2 ч после однократного приема вызывает ощутимую блокаду Н1 - рецепторов, которая сохраняется до 12-24 ч [5, 15]. Н1 - рецепторы гистамина участвуют в формировании аллергического воспаления и непосредственно определяют основные клинические проявления АЗ. Уровень продукции гистамина в значительной степени обусловливается циркадным ритмом, достигая наибольших значений в утренние часы, что следует учитывать при выборе времени приема Н1 - блокаторов.
АГП имеют различный фармакодинамический и фармакокинетический профиль. Большинство из них хорошо абсорбируется при применении внутрь. Многие АГП трансформируются в активные метаболиты с помощью цитохромной Р450-системы печени [4, 8].
Следует отметить, что повышение концентрации гистамина в результате дегрануляции тучных клеток и базофилов происходит и под влиянием неиммунных механизмов (адренокортикотропного гормона гипофиза, химотрипсина, катионного белка нейтрофилов, пероксидазы, свободных радикалов, некоторых лекарственных препаратов – новокаина, кодеина, рентгенконтрастных веществ и др.). Эти реакции называются псевдоаллергическими, и они также могут быть купированы АГП [11].
Современные требования, предъявляемые к Н1 - антигистаминным препаратам (ЕААСІ/ARIA) [6]:
1. Способность селективно блокировать Н1 - рецепторы.
2. Наличие дополнительной противоаллергической активности: стабилизация мембран тучных клеток, ингибирование высвобождения биологически активных веществ, угнетение миграции и адгезии эозинофилов.
3. Отсутствие взаимодействия с другими лекарственными средствами и продуктами питания; отсутствие влияния на кишечный транспорт белков.
4. Отсутствие седативного эффекта и токсических реакций, возможность назначения препарата при наличии сопутствующих заболеваний.
5. Быстрота развития клинического эффекта и длительное действие (в течение 24 ч), что позволяет назначать препарат один раз в сутки.
6. Низкая вероятность развития тахифилаксии (снижение терапевтической эффективности препарата при его длительном использовании).
7. Высокая степень безопасности (отсутствие взаимодействия с цитохромом Р450 печени).
АГП І поколения во многом не отвечают требованиям времени, что следует из ниже приведенных данных [3, 5].
Свойства Н1 - антагонистов І поколения и их побочные действия:
• неселективное и неполное (30%) связывание Н1 - рецепторов в терапевтических дозах;
• кратковременность действия;
• относительно высокие терапевтические дозы;
• связывание М-холинорецепторов, 5-НТ-рецепторов, α-адренорецепторов, D-рецепторов;
• кокаиноподобное (местноанестезирующее) действие;
• хинидиноподобное действие;
• седативное действие и другие эффекты со стороны ЦНС (нарушение координации, головокружение, вялость, снижение концентрации внимания, снижение когнитивной (познавательной) функции, что особенно важно для детей);
• стимуляция аппетита, увеличение массы тела;
• дисфункция пищеварительного тракта (сухость во рту, тошнота, рвота, понос или запор, потеря аппетита, неприятные ощущения в эпигастральной области);
• нарушение зрения;
• нарушение мочеиспускания;
• нарушение сердечного ритма (тахикардия);
• развитие тахифилаксии;
• кратковременность действия и многократность применения в течение суток;
• быстрое развитие привыкания к препарату (через 7-12 сут).
Кроме блокады Н1 - рецепторов АГП І поколения обладают также выраженным антихолинергическим действием, что нежелательно в раннем детском возрасте в связи с повышением вязкости назального и бронхиального секретов, а также затруднением его эвакуации [9]. Классические антигистамины І генерации и некоторые препараты ІІ поколения (терфенадин, астемизол) могут приводить к фатальной кардиотоксичности при передозировке или в сочетании с другими препаратами (кетоконазол, макролиды), замедляющими обмен этих АГП, а также вызывать удлинение интервала QT [3, 5], что ограничивает их применение у детей. К тому же АГП І генерации купируют не все симптомы аллергии: они незначительно влияют на заложенность носа при аллергическом рините и малоэффективны при бронхиальной астме, поскольку действуют лишь на один компонент «аллергического каскада».
К сожалению, большинство детских врачей не расценивает описанные симптомы как клинические проявления побочных реакций АГП І поколения. С признаками нежелательного воздействия этих препаратов могут столкнуться и узкие специалисты:
• реаниматолог (травмы в результате дорожно-транспортных происшествий, тяжелые нарушения сердечного ритма);
• невролог (сонливость, нарушения сна, координации движения и концентрации внимания, атаксия, вялость или возбуждение, тремор, расстройство мочеиспускания);
• гастроэнтеролог (боли в животе, тошнота, рвота, потеря аппетита, понос, запор);
• кардиолог (нарушения сердечного ритма, брадикардия).
По данным Государственного фармакологического центра МЗ Украины, 59,5% побочных реакций при применении АГП обусловлены препаратами І поколения [3]. Именно поэтому вопросам безопасности применения антигистаминов в настоящее время придается большое значение.
Наличие многочисленных и многовекторных побочных реакций АГП I генерации определяет широкий спектр ограничений и противопоказаний к их применению [1, 3]:
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, заболевания сердечно-сосудистой системы, астенодепрессивный синдром, глаукома;
• нарушение моторной функции органов пищеварительного тракта с преобладанием спастического компонента;
• атония кишечника и мочевого пузыря;
• все виды деятельности, требующие психической и двигательной активности, концентрации внимания и быстрой реакции;
• прием жирной и соленой пищи, соков (в частности грейпфрутового);
• применение в сочетании с седативными, снотворными и противосудорожными препаратами, общими анестетиками, нейролептиками, антидепрессантами, М-холиноблокаторами, ингибиторами МАО, противодиабетическими средствами, анальгетиками центрального действия.
Современным критериям эффективности и безопасности соответствуют новые Н1 - блокаторы – АГП ІІ и ІІІ поколения, обладающие целым комплексом уникальных свойств [4, 5].
Фармакологические особенности АГП ІІ-ІІІ поколения:
• высокая специфичность и сродство к H1 - гистаминорецепторам, влияние на различные звенья патогенеза;
• отсутствие М-холинолитического эффекта;
• отсутствие седативного и снотворного действия (в терапевтических дозах не проникают через гематоэнцефалический барьер);
• возможность приема в любое время суток (в том числе в первой половине дня);
• хорошее всасывание из пищеварительного тракта;
• выраженная продолжительность основного эффекта (до 24 ч), что позволяет принимать препарат один раз в сутки;
• отсутствие взаимодействия между препаратами и пищей;
• возможность применения у детей раннего возраста.
Кроме селективной блокады Н1 - рецепторов, новейшие АГП подавляют высвобождение эйкозаноидов из тучных клеток и макрофагов, снижают экспрессию молекул адгезии IСАМ-1, селектина Р, уменьшают клеточную инфильтрацию в ранней и поздней фазах аллергической реакции, замедляют продукцию простагландинов и лейкотриенов [15, 18]. Н1 - антагонисты последнего поколения проявляют эффекты стабилизации тучных клеток, антагонизма лейкотриенов или фактора активации тромбоцитов, улучшают регуляцию β2 - адренорецепторов, ингибируют процесс накопления эозинофилов.
Благодаря длительному периоду полувыведения (27 ч) и, как следствие, поддержанию постоянной концентрации в крови (появляются в плазме через 30 мин после приема, достигают максимальной концентрации через 3 ч), кратность приема АГП III генерации сведена к минимуму – одному разу в сутки [6].
Современные АГП ІІ и ІІІ поколения можно применять у детей разного возраста (табл. 2 ).
Как видно из табл. 2. наиболее оптимальными для лечения детей с проявлениями симптомов аллергии, особенно в раннем возрасте, являются дезлоратадин (эриус) и цетиризин (зодак).
Особенности фармакокинетики, многовекторность фармакодинамики, хорошая переносимость, солидная доказательная база изучения эффективности и безопасности, широкий спектр действия, наличие удобных лекарственных форм делают неседативные АГП ІІ и ІІІ поколения предпочтительными в фармакотерапии АЗ у детей.
Во многих странах АГП І генерации используют значительно реже, чем в Украине. К сожалению, в нашей стране частота применения АГП ІІ поколения в 4 раза ниже по сравнению с препаратами І генерации [3]. В настоящее время в связи с неуклонным ростом заболеваемости АЗ, наличием на фармацевтическом рынке различных Н1 - блокаторов и широким их применением в педиатрической практике назрела потребность определения места АГП разных поколений в терапии АЗ.
Показания к назначению АГП І поколения в педиатрической практике значительно сузились и ограничиваются следующими состояниями:
• анафилактический шок;
• острая крапивница и отек Квинке;
• отек гортани (ложный круп различного генеза);
• мучительный зуд, для быстрого купирования которого необходимы седативный и снотворный эффекты; в последнем случае классические антигистамины применяются в течение 1-2 дней одновременно с АГП ІІ-ІІІ поколения [7, 8, 9].
Лечение АГП І генерации проводится только короткими (7-10 дней) курсами.
Таким образом, использование классических антигистаминов у детей должно значительно сократиться. Вместе с тем, по прогнозам ученых, в ближайшем будущем они будут представлены на фармацевтическом рынке. Это связано, во-первых, с накопленным богатым опытом их применения и традиционной верой родителей и маленьких пациентов в эффективность их действия; во-вторых, с побочными реакциями, которые в определенных клинических ситуациях могут иногда оказаться желательными (в частности, наличие антисеротониновой активности, седативного эффекта или местноанестезирующего действия); в-третьих, с наличием инъекционных лекарственных форм, абсолютно необходимых для неотложного лечения острых или кризисных аллергических состояний; в-четвертых, с их относительно более низкой стоимостью по сравнению с таковой АГП последнего поколения [1, 4, 5].
3 июля 2007 г. в Киеве состоялся «круглый стол», в проведении которого приняли участие ведущие специалисты Украины по лечению АЗ. В центре внимания были насущные вопросы применения АГП в клинической практике. В результате обсуждения этих злободневных проблем была принята РЕЗОЛЮЦИЯ, положениями которой следует руководствоваться врачам различных специальностей в своей практической деятельности:
1. АГП необходимо назначать при заболеваниях, протекающих по гистаминовому пути развития, – ІgE-зависимых АЗ и псевдоаллергических реакциях с увеличением концентрации гистамина различного генеза. При АЗ, в патогенезе которых гистамин не имеет существенного значения, в частности при состояниях, обусловленных аллергическими реакциями ІІ, ІІІ и ІV типов по классификации Джелла и Кумбса (1968), их назначение нецелесообразно. Вместе с тем, АГП при этих состояниях могут быть применены в случае проявления гистамининдуцированных реакций.
2. Следует ограничить назначение АГП І поколения лишь случаями оказания неотложной помощи при анафилактическом шоке (протекающем без существенного снижения артериального давления), отеке Квинке и острой крапивнице, из-за многочисленных побочных реакций при использовании данных препаратов и отсутствия доказательной базы эффективности их применения.
3. При наличии у ребенка нарушения сердечного ритма и/или функции печени целесообразно назначение АГП, являющихся исключительно активными метаболитами АГП ІІ поколения.
4. Ключевыми критериями в выборе АГП являются:
• время начала их действия от момента поступлення в организм и период полувыведения;
• эффективность при определенных аллергических синдромах (заложенность носа при аллергическом рините, влияние на кожные высыпания и зуд при атопическом дерматите и т. д.);
• безопасность.
Н1 - блокаторы рецепторов гистамина за последние два десятилетия были кардинальным образом усовершенствованы. Результатом этого явилось создание целой серии новых Н1 - антагонистов. На фармацевтическом рынке Украины они представлены препаратами ІІ поколения (терфенадин, астемизол, цетиризин, лоратадин, эбастин) и недавно появившимися препаратами ІІІ генерации (фексофенадин и дезлоратадин). Отсутствие нежелательных побочных действий, свойственных первым АГП, позволяет значительно расширить список показаний к назначению современных Н1 - антагонистов.
Проведенный анализ клинической эффективности Н1 - блокаторов нового поколения свидетельствует, что эти препараты проявляют приблизительно сходную степень терапевтического действия при лечении АЗ у детей. Поэтому выбор конкретного АГП должен базироваться на индивидуальной чувствительности пациента к действию данного антиаллергического средства. Другим фактором выбора является оценка потенциального риска развития нежелательных побочных реакций со стороны ЦНС и сердечно-сосудистой системы. Без внимания не должны оставаться и особенности фармакокинетики и фармакодинамики (например, разница в быстроте наступления антигистаминного действия у разных представителей АГП). Понятно, что доступность и стоимость являются подчас определяющими факторами в выборе препарата.
Нет сомнений в том, что будущее принадлежит АГП последнего поколения. Однако Н1 - антагонисты І генерации, во всяком случае в ближайшие годы, останутся в арсенале врача. Вместе с тем, неблагоприятный профиль безопасности, сложный режим применения, развитие привыкания, а также многочисленные ограничения относительно их использования лимитируют широкое и повсеместное применение АГП І поколения .
Отсутствие седативного эффекта, безопасность, удобство применения, возможность назначения в самом раннем возрасте и безопасность комбинации с другими медикаментозными средствами определяют приоритетность использования современных АГП в педиатрии. Практические врачи получили реальную возможность оптимального выбора для конкретного ребенка Н1 - антигистамина в зависимости от клинических симптомов аллергии и фармакологических особенностей препарата. Антигистамины ІІ-IIІ поколения, особенно разрешенные для применения у детей раннего возраста, открывают новые возможности в предупреждении прогрессирования клинических проявлений аллергического «марша» и перспективны в предотвращении формирования бронхиальной астмы.
Использование антигистаминных препаратов нового поколения значительно повышает эффективность лечения аллергической патологии и снижает риск развития побочных реакций.
Литература
1. Безопасность применения современных антигистаминных препаратов // Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. – 2006. – № 3 (04). – С. 54-57.
2. Беш Л. В. Алергологія дитячого віку: проблеми і перспективи // Мат. наук.-практ. конф. присвяч. 5-й річниці Львівського міського дитячого алергологічного центру. – Львів, 2005. – С. 5-14.
3. Викторов А. П. Побочные действия современных противогистаминных лекарственных средств // Doctor. – 2006. – № 2. – С. 22-24.
4. Гущин И. С. Антигистаминные препараты: Пособие для врачей. – М. 2000. – 64 с.
5. Гущин И. С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. – М. Фармарус Принт, 1998. – С. 252.
6. 25-й ежегодный Конгресс ЕААСІ (Вена, Австрия, 10-14 июня 2006 г.) Аллергический ринит // Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. – 2006. – № 2 (03). – С. 62-64.
7. Значение антигистаминных препаратов первого поколения в лечении детей с аллергодерматозами / О. Ласица, А. Ревуцкая, Е. Охотникова и др. // Ліки України – 2002. – № 6. – C. 19-21.
8. Ласиця О. І. Ласиця Т. С. Недельска С. М. Алергологія дитячого віку. – К. Книга плюс, 2004. – 367 с.
9. Ласица О. И. Охотникова Е. Н. Гудзий М. Ю. Выбор антигистаминного препарата для лечения аллергических заболеваний у детей раннего возраста // Современная педиатрия. – 2006. – № (12). – С. 56-61.
10. Маркова Т. П. Диагностика, профилактика и лечение аллергических заболеваний // Рус. мед. журн. – 2006. – Т. 14, № 7. – С. 548-553.
11. Мирошникова М. И. Казмирчук В. Е. Антигистаминные препараты в лечении аллергии // Новости медицины и фармации. – 2006. – № 13 (195). – С. 23-25.
12. Недельская С. Н. Бессикало Т. Г. Аллергия и антигистаминные препараты // Новости медицины и фармации. – 2007. – № 8 (12). – С. 3-4.
13. Пухлик Б. М. Алергологія в Україні: актуальні проблеми // Укр. мед. газета. – 2006. – № 7-8. – С. 24-25.
14. Современные представления об аллергии. Зиртек в лечении аллергических заболеваний // Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. – 2007. - № 3 (08). – С. 58-66.
15. Du Buske L. Fitchburg М. Mass J. Клиническое сравнение антагонистов Н1 - антигистаминных рецепторов // Allegry. Clin. Immunol. – 1996. – № 98. – P. 307-18.
16. Lippert U. Moller A. Welker P. et al. Inhibition of cytokine secretion from human leukemic mast cells and basophils by HI – and H2–receptor antagonists // Exp. Dermatol. – 2000. – № 9. – Р. 118–124.
17. Renwick A. G. Метаболизм и лекарственные взаимодействия антигистаминных препаратов: роль ферментов цитохрома Р450 // Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. – 2007. – № 3 (08). – С. 97-102.
18. Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis and atopic eczema: ISSAC – International Study of Asthma and Allergies in Childhood Steering Committee // Lancet. – 1998. – № 351, suppl. 9111. – P. 1225–1232.
Блокаторы н1 гистаминовых рецепторов 3 поколения
Весна не за горами: «Cушка» фотографий в Александровском парке! Блокаторы н1 гистаминовых рецепторов 3 поколения - хорошо подобран. Леа Сейду в роли мечтательной
вилка, сорри, я в шк пшел :с
Если ты споришь с идиотом - он занимается тем же. Блокаторы н1 гистаминовых рецепторов 3 поколения
Авиабилеты спецпредложения из Алдан в Шпаковское Я слушаю вас, старейший, – ответило мелодичное контральто Никогда никому ничего не доказывайте… Это ваша личная жизнь, а не теорема по геометрии! где найти девушку на одну ночь в ижевске Я с осторожностью отношусь к людям, которые от меня не без ума. Черт его знает, что там творится в головах этих глупцов. Поднимите энергию Рейки к рукам или потрите ладони одну о другую, пока те не станут теплыми. Люди не ценят заботу и беспокойство о них. А вот если послать их в жопу, то они обязательно среагируют. В некоторых случаях одна женщина намного проницательнее сотни мужчин. девушка по вызову в нальчике Карл и Серж почему–то решили специализировать ее по научной части В первом запатентованном телефоне не было звонка, его роль выполнял специальный свисток. В Казахстане четыре человека погибли при размыве плотины
Россия действует не долларами, а любовью
девушки в сексе стародуб брянская обл haqopoqepyxa На защите диссертации:- На примере одной белой вороны я могу доказать, И первые мысли были о вчерашнем вечере Я принадлежу к той же нации, что и эти… — И он заплакал Стоявший у двери мальчик-ученик смешливо фыркнул где стоят проститутки в городе омск "Кто будет называть Россию оккупантами, я беньки выцарапаю" - в Донецке сепаратисты вышли на митинг Под мостом - еще одно место, которое я могу посещать! А вы уже открыли эту комнату? iPad iPadGames. КАК ДЕЛАТЬ ДВЕРЬ В МАЙНКРАФТЕ В ОДИНОЧНОЙ ИГРЕ и даже новый год не поможет забыть о нем SLEDUI Тогда я покупаю за пенни почтовую карточку – и вам все будет легко сделать, потому что у вас есть эта бумажка GolosAmeriki Придётся мужику прыгать с парашютом к офису UN и остаться в US на ПМЖ.
Все, кто знает про его беду, пожимают плечами и говорят, что это уму непостижимо.
Я буду гореть в аду за моё чувство юмора. На лице печать безразличия, в душе Вторая Мировая, а в голове одна фраза: "На хрена я во всё это ввязалась.
Скачать книгу игры в жизнь
Полярники и космонавты на МКС примут участие в «Тотальном диктанте» Алдар, фольклор и баобаб)))))))))) спартак autokratoras69 абе, и гол треба да дадеш, не само да шутираш ;) онлайн ток из-за музыки ну и тебя конечно. Окровавленный труп мужчины обнаружили в багажнике угнанных «Жигулей» novosibirsk nsk строить и жить помогает котлован строительство важно полезно В целом, но не хватает на крупные покупки Экспресс Кредит Москва В Зао - Мы думали, что вы кавказец сбивший депутата - извинились полицейские перед кандидатом в мэры Алексеем Навальным. Первые в России межрегиональные соревнования по рашболу стартуют во Владивостоке
спорт США покупают у России вертолеты для афганской армии жизнь
К весне к нему возвращается душевная бодрость; из Львова приезжает Любовь Дмитриевна; летом она снова играет в Некоторые из них имеют программы, включающие проблему нашего выживания и прогресса. В среднем, в мире существует 7 человек, похожих на вас внешностью. Подумать только, 7 таких же красавчиков! анкеты с номерами телефонов индивидуалок г приволжск 12 апреля Боритесь с ленью или проебете охуенный отдых, не стоит сегодня тухнуть дома. Блокаторы н1 гистаминовых рецепторов 3 поколения У нее нет никаких «особенностей»,угрюмо сказал Аспирин
Если деньги, вложенные в Олимпиаду раздать всем россиянам (140 млн. чел), то вышло бы по 4млн. руб КАЖДОМУ! И НАХРЕНА нам эта ОЛИМПИАДА?
девушка ищет парня для снкса в уфе В июле на двух станциях Киевского метрополитена появится мобильная связь. Об этом рассказал заместитель председателя КГГА Руслан Крам. досуг в рязани эскорт В Ульяновске пройдет областной фестиваль татарского творчества г орел интимные услуги Украина На Харьковщине помогают бывшим арестанткам избавиться от клейма заключенных и начать новую жизнь (видео) новости Нельзя взять и рассказать что-то без «короче» и «типа». Я люблю других капитанов. Капитан Джек Харкнесс и. капитан Крюк ^^ в парнях все решает отношение к девушке и чувство юмора. женщину за деньги имеют в попу Еще бы, все шло на редкость легко и удачно Удивительно. / Всего за пару секунд можно разочароваться в человеке. / Навсегда. Инструкция к стиральной машине веко wmn 6508 k: Инструкция к стиральной машине веко wmn 6508 k Когда я ленюсь учиться, то начинаю убирать, готовить, стирать. Так меня меньше совесть мучает. Авиабилет дешево из Нарьян-Мар в Нижневартовск Инструкция по охране труда и тб для сортировщиц цеха деревообработки Я вернулся. И нихуя не изменилось. © Sanya Kalash Собрались как-то раз ежи со всего мира, сбились в стаи и решили заказать проститутку в новакуйбышевске Передают, что Казаки в аэропорту Анапы избили музыкантов из BloodhoundGang. Пока неподтвержденная информация. Мне его карты не очень новые нравятся. но в целом, портал вообще отличный :) Особенно теперь, когда мой дом появился среди объектов :) Где в москве купить мужской пиджак Стоимость авиабилетов из Липецк в Хабаровск-Новый Экономический анализ показывает, что Россия становится всё более убыточным и всё менее необходимым филиалом Газпрома. На Украине завели 145 уголовных дел из-за призывов к сепаратизму: Генпрокуратура Украины завела 145 уголовных дел. yrnooon412 お互い誕生日おめでと！！(笑)こんな近くに同じ人がいるなんてすごいよ( Д ) ⊙ ⊙ а я поймал какой-то вай фай в кабинете алгебры, что самое удивительное - он ловит ^^ Ахромеев, прилетевший в Москву после 19 августа 624769bfc4f048e85 b83f3336105a 6cf5c9d2e92a7 bf7c1bd637bf0c8cd7fc dc36d5367b985a59a4b3dffd4f3d3 b0e239903d1227306da5ef6 24e30ae9 0b77fe
style="display:inline-block;width:300px;height:250px"
data-ad-client="ca-pub-6667286237319125"
data-ad-slot="5736897066">
Комментариев нет:
Отправить комментарий