Блокаторы Н₂ - гистаминовых рецепторов
Н₂ - блокаторы, которые стали применяться в клинической практике с середины 70 - х годов, в настоящее время относятся к числу наиболее распространенных противоязвенных препаратов. Известно несколько поколений этих лекарств. После циметидина были последовательно синтезированы ранитидин, фамотидин, а несколько позже - низатидин и роксатидин.
Фармакодинамика
Главным эффектом Н₂ - блокаторов является антисекреторный: за счет конкурентного блокирования Н₂ - гистаминовых рецепторов в слизистой оболочке желудка, они подавляют выработку соляной кислоты. Этим и обуславливается их высокая противоязвенная активность. Препараты новых поколений превосходят циметидин по степени подавления ночной и общей суточной секреции соляной кислоты, а также по длительности антисекреторного эффекта (табл. 3.).
Помимо угнетения секреции соляной кислоты Н₂ - блокаторы обладают и рядом других эффектов. Они подавляют базальную и стимулированную выработку пепсина, увеличивают продукцию желудочной слизи и бикарбонатов, усиливают синтез простагландинов в стенке желудка, улучшают микроциркуляцию в слизистой. В последнии годы было показано, что Н₂ - блокаторы тормозят дегрануляцию тучных клеток, снижают содержание гистамина в периульцерозной зоне и увеличивают количество ДНК - синтезирующих эпителиальных клеток, стимулируя тем самым репаративные процессы.
Фармакокинетика
При приеме внутрь Н₂ - блокаторы хорошо всасываются в проксимальных отделах тонкой кишки, достигая пиковых концентраций в крови через 30-60 минут. Биодоступность циметедина составляет 60-80%, ранитидина - 50-60%, фамотидина - 30-50%, низатидина - 70%, роксатидина - 90-100%. Экскреция препаратов осуществляется через почки, причем 50-90% принятой дозы - в неизмененном виде. Период полувыведения циметидина, ранитидина и низатидина составляет 2 часа, фамотидина - 3,5 часа, роксатидина - 6 часов.
Клиническая эффективность и показания к применению
15-летний опыт применения Н₂ - блокаторов убедительно доказал их высокую эффективность. После их внедрения в клиническую практику число оперативных вмешательств по поводу язвенной болезни во многих странах снизилось в 6-8 раз.
При применении Н₂ - блокаторов в течении 2 недель боли в эпигастральной области и диспепсические расстройства исчезают у 56-58% больных с обострением язвы желудка и 12-перстной кишки. Через 4 недели лечения рубцевание дуоденальных язв достигается у 75-83% больных, через 6 недель - у 90-95% пациентов. Язвы желудка заживают несколько медленнее (как и при применении других препаратов). частота их рубцевания через 6 недель - 60-65%, через 8 недель - 85-90%.
Сравнительные многоцентровые рандомизированные исследования показали, что эффективность двухкратного и однократного приема циметидина, ранитидина, фамотидина, низатидина примерно одинакова. Сопоставляя между собой отдельные поколения Н₂ - блокаторов, следует отметить, что хотя ранитидин и фамотидин превосходят циметидин по антисекреторной активности, убедительных доказательств их более высокой клинической эффективности не получено. Главным преимуществом последних является лучшая переносимость пациентами. Низатидин и роксатидин не имеют никаких особых преимуществ перед ранитидином и фамотидином и поэтому большого распространения не получили.
Для лечения язвенных поражений желудка и 12-перстной кишки у больных с синдромом Золлингера - Элиссона Н₂-блокаторы назначаются в очень высоких дозах (в 4-10 раз превышающих средние терапевтические),при язвенных кровотечениях-парентерально.
Антагонисты Ш-гистаминовых рецепторов в лечении бронхиальной астмы у детей
Гистамин идентифицирован в 1910 году H. Dale и P. Laidlaw и с тех пор считается главным медиатором аллергических нарушений (ринит, бронхиальная астма, крапивница, анафилаксия). Истинный механизм действия гистамина долгое время оставался неизвестным. A. S.F. Ash и H. O.Schild в 1966 г. выдвинули гипотезу, что гистамин действует, по крайней мере, через два подтипа рецепторов: Н1 - гистаминовый рецептор и Н12-рецептор, ответственный за желудочную секрецию. В последние годы стало очевидным, что гистамин также является нейротрансмиттером и широко распространен в тканях. Наиболее высокая концентрация отмечается в коже, легких, слизистой желудочно-кишечного тракта. В 1983 г. J. M.Arrang и соавт. идентифицировали новый гистаминэр-гический рецептор подтипа НЗ. Показано, что НЗ-рецептор, представленный, главным образом, в центральной нервной системе и участвующий в таких функциях как сон/бодрствование, гормональная секреция, кардиоваскулярный контроль и др. может рассматриваться как генеральная регуляторная система и потенциальная мишень для новых терапевтических вмешательств.
Эффекты, опосредуемые Н1 - гистаминовыми рецепторами. Гистамин оказывает сильное воздействие на сердечно-сосудистую систему, вызывая расширение артериол, увеличивая проницаемость сосудов, воздействуя на эндотелий посткапилярных венул, расширяя сосуды головного мозга. Локальное внутрикожное освобождение гистамина приводит к местному покраснению кожи в результате расширения сосудов, появлению волдыря в результате повышения проницаемости капилляров и гиперемии в окружающем участке, за счет рефлекторного механизма расширения артериол. Воздействуя на гладкую мускулатуру гистамин, может вызвать сильное сужение бронхов у чувствительных лиц, стимулирует перистальтику желудочно-кишечного тракта. Гистамин усиливает секрецию экзокринных желез — слюнных и бронхиальных, воздействует на эндокринные железы, стимулируя освобождение катехоламинов из хромаффинных клеток надпочечников. Воздействуя на сенсорные нервные окончания гистамин, может вызвать сильный зуд.
S. Weiss и соавт. (1929) одними из первых показали, что внутривенное введение гистамина вызывает приступы затрудненного дыхания у больных с бронхиальной и сердечной астмой, вследствие бронхиальной обструкции и снижения жизненной емкости легких. В то же время у здоровых волонтеров даже токсические дозы гистамина не вызывают бронхиальную обструкцию. Действие же гистамина у больных бронхиальной астмой является следствием повышенной чувствительности к нему [Curry J. 1946]. Способность ингаляций гистамина вызывать бронхоконстрикцию у больных бронхиальной астмой в настоящее время широко используется для измерения реактивности дыхательных путей. В провокационном тесте с гистамином определяется концентрация гистамина, вызывающая падение ОФВ1 на 20% (PC 20 ).
В серии экспериментов было показано, что гистамин локализуется в тучных клетках и базофилах. Две группы исследователей, независимо друг от друга, открыли реагиновые антитела (IgE) и наличие высокоаффинных рецепторов к ним на тучных клетках [Ishizaka К. IshizakaT. 1967; Johansson S. Bennich H. 1967]. Гистамин — один из главных медиаторов реакций гиперчувствительности I типа, накапливается в гранулах тучных клеток и в базофилах. Освобождение его из гранул может запускаться физическим повреждением тканей, различными химическими агентами, но в наибольшей степени — взаимодействием комплексов антиген-антитело. При аллергических реакциях из предварительно сенсибилизированных тучных клеток гистамин выделяется вместе с вновь образующимися медиаторами такими как лейкотриены и простагландины. Небольшие количества гистамина также могут продуцироваться микроорганизмами, находящимися в дыхательных путях (Branchamella catarhalis, Haemopphilus parainfluenzae, Pseudomonas aeruginosa). При бронхиальной астме эффекты гистамина более разнообразны, чем просто бронхоконстрикция, впервые описанная S. Weiss. Последняя является следствием не только прямого действия гистамина на гладкую мускулатуру, но также стимуляции афферентных сенсорных нервов дыхательных путей. Оба эти эффекта реализуются через Н1-гистаминовые рецепторы. Гистамин также увеличивает секрецию вязкой слизи.
Выделившийся гистамин быстро диффундирует в окружающие ткани и появляется в крови через 2,5 мин, достигает пика через 5 мин, и возвращается к базальному уровню через 15-30 мин. Только 2-3% гистамина экскретируется в неизмененном виде, остальное метаболизируется. При аллергии увеличивается количество свободного гистамина и других медиаторов, которые являются причиной ранних клинических симптомов аллергических реакций в коже (атопический дерматит, крапивница), дыхательных путях (аллергический ринит, бронхиальная астма), пищеварительном тракте (пищевая аллергия).
При развитии аллергических симптомов, нередко очень выраженных и нарушающих состояние ребенка, для оказания быстрой и эффективной помощи используют антигистаминные препараты, блокирующие антигистаминовые рецепторы на клетках и препятствующие дальнейшим аллергическим проявлениям. Антагонисты гистаминовых рецепторов Н1 (Н1-блокаторы) обладают замещенной боковой этиламиновой цепью (как и сам гистамин), связанной с одной или большим числом циклических групп. Сходство между этиламиновой частью гистамина и замещенной этиламиновой структурой Н1 - блокатора позволяет предполагать, что такая конфигурация молекулы имеет значение для взаимодействия с рецептором [Yamashita М. et al. 1991; Borea Р. А. et al., 1986]. Блокаторы Н1-рецепторов действуют путем конкурентного ингибирования, они не влияют существенно на образование и разрушение гистамина [Bousquet J. Campbell A. M. et al. 1996]. Н1-блокаторы при пероральном применении хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Действие их обычно начинается через 15-30 мин, максимальный эффект развивается через 1 ч и длительность действия составляет 3-6 ч, но некоторые современные блокаторы действуют значительно дольше.
Антигистаминный эффект блокаторов Н1-рецепторов отмечается только при повышенной концентрации гистамина. Они блокируют воздействие гистамина на гладкую мускулатуру желудочно-кишечного тракта, эффективно блокируют повышение проницаемости капилляров и раздражение чувствительных нервных окончаний, гиперемию, зуд и чихание, повышенное выделение слизи. Аллергическая реакция мускулатуры бронхов зависит не только от высвобождения гистамина, и одни только антигистаминные препараты на нее существенно не влияют.
Антигистамины, или антагонисты Н1-гистаминовых рецепторов, были открыты Bovet и Staub в 1937 г. С 1940 по 1950 годы антигистаминные препараты рассматривались как “чудодейственные средства” и использовались в лечении заболеваний, сочетающихся с любым аллергическим процессом, включая бронхиальную астму. В 1949 г. H. Herxheimer использовал антигистаминные препараты в лечении бронхиальной астмы, однако ранние антигистамины были неспецифичны и имели побочные эффекты, включая непереносимость и даже бронхоконстрикцию. Антигистаминные препараты оказались полезными и при лечении других аллергических заболеваниях, в том числе сезонной сенной лихорадки, аллергического ринита и конъюнктивита. Хорошо поддаются лечению ими острая и хроническая крапивница, атопический дерматит.
У детей может требоваться более частое, чем взрослым введение антигистаминных препаратов, так как в организме ребенка они имеют более короткий период полураспада. Выделяют несколько классов антигистаминов более или менее эквивалентных по эффективности, но отличающихся по их побочным эффектам. Это позволило отнести первое поколение антигистаминных препаратов к седативным антигистаминам, так как среди побочных эффектов доминировал седативный эффект, что учитывается в дальнейшей дифференциации клинических показаний.
Истинная частота побочных эффектов антигистаминов первого поколения неизвестна. Антигистамины преодолевают гематоэнцефалический барьер и могут приводить к слабости, утомляемости, сонливости, ухудшению когнитивных функций и школьной успеваемости. У детей в возрасте 1-3 лет антигистамины могут оказывать парадоксальный эффект и вызывать раздражительность, нервозность, гиперактивность и судороги. Кроме того, они могут вызывать антихолинергические эффекты — нарушение зрения, сухость слизистых оболочек и др.
В 1950 г. появляются данные, свидетельствующие о том, что антигистаминные препараты не только не полезны при лечении бронхиальной астмы, но могут быть даже опасными, так как повышают вязкость бронхиального секрета и таким образом могут ухудшать течение астмы. В последующие годы антигистаминные препараты не использовались при бронхиальной астме. В течение последних 20 лет с появлением второго поколения лекарств этого класса ситуация изменилась. Антигистамины этого поколения обладают большей специфичностью, длительностью действия и меньшими побочными эффектами. Появились работы, свидетельствующие, что антигистамины не являются опасными в лечении астмы, если пациенты имеют симптомы, которые требуют использования этих препаратов (табл. 16-1).
Антигистаминные препараты второго и третьего поколений могут ингибировать выделение тучными клетками и базофилами провоспалительных медиаторов, оказывая антиаллергическое и антивоспалительное действие, уменьшая явления бронхоспазма. Антигистамины второго поколения получили также название “не метаболитов”, так как препараты метаболизируются после попадания в организм и свое действие оказывают как в качестве исходного вещества (“родительский” препарат”), так и появляющихся активных метаболитов.
Третье поколение антигистаминов — “метаболиты”, включают на сегодня два препарата фексофенадин (Телфаст) и цетиризин (Зиртек). Фексофенадин представляет активный метаболит неседативного Н1-антигистаминного препарататерфенадина, цетиризин — метаболит гид-роксизина. Таким образом, в организм попадают уже непосредственно активно действующие вещества.
Фармакологические свойства антагонистов Н1-рецепторов 2-3 поколения (табл. 16-2). Они являются потенциальными и неконкурентными блокаторами Н1-рецепторов, обладают антиаллергической активностью. Их абсорбция не снижается при приеме с пищей, лекарственные взаимодействия не известны.
Таблица 16-1
Антигистаминные препараты различных поколений
Показания к применению
Аллергодерматозы, пруриго, экзема, экссудативный диатез, крапивница, сыпь и др. кожные аллергические реакции на лекарственные и химические препараты, зуд, аллергический конъюнктивит, ринит, поллиноз, укусы ос, пчел, скорпионов, шмелей, сывороточная болезнь, ангионевротический отек, ложный круп, астматический бронхит, атопическая бронхиальная астма, анафилактические и анафилактоидные реакции (в составе комплексной терапии), ревматизм с выраженным аллергическим компонентом;
Блокаторы гистаминовых рецепторов
Многие препараты II поколения неконкурентно связываются сенсорами, обусловливающей повышение длительности терапевтического деяния назначаются 1 раз в день, а образовавшийся лиганд - рецепторный комплекс характеризуется сравнимо медленной диссоциацией. Они действуют быстро и кратко назначаются до 4 раз в день. Рецепторов могут в той либо другой степени проявлять характеристики холинолитиков либо альфа - адреноблокаторов холинолитики, в свою очередь, могут обладать антигистаминной активностью. Гистаминовых рецепторов представляет собой активные метаболиты узнаваемых антигистаминных препаратов цетиризин, фексофенадин, активный метаболит гидроксизина, терфенадина. Наличие у большинства из этих средств холинолитического деяния обусловливает сухость слизистых оболочек, предрасполагает к ухудшению зрения и мочеиспускания, нефункциональности жкт. Рецепторов антигистаминные препараты II и III поколения, отличающиеся высочайшей избирательностью деяния. Они используются при лечении бессонницы, паркинсонизма, в качестве противорвотных средств. Сенсоры хифенадин, астемизол эти фармацевтические средства некординально влияют на остальные медиаторные системы холинергические, не проходят через гэб не влияют на цнс и не теряют активность при продолжительном применении, терфенадин. Информация о фармагологической группе - антигистаминные средства, перечень препаратов и торговых заглавий в фармакологическом справочнике рлс. Основная энциклопедия фармацевтических средств и продуктов аптечного ассортимента русского веба. Сопутствующие фармакологические эффекты могут быть и ненужными. Справочник фармацевтических препаратов предоставляет юзерам доступ к инструкциям, бадов, ценам и описаниям фармацевтических средств, мед устройств и остальных продуктов, мед изделий. Гистаминовые сенсоры, были внедрены в клиническую практику в конце - х годов. Фармакологический справочник включает информацию о составе и форме выпуска, лекарственных компаниях, методе внедрения фармацевтических препаратов, противопоказаниях, побочных действиях, фармакологическом действии, показаниях к применению, содействии фармацевтических средств. Биотрансформация большинства антагонистов гистаминовых. К примеру, сопровождающееся вялостью, в особенности у пациентов, головокружением, ограничивает амбулаторное внедрение неких антигистаминных препаратов дифенгидрамин, нарушением координации движений и снижением концентрации внимания, хлоропирамин и остальные представители I поколения, седативное действие, работа которых просит стремительной и координированной умственной и физической реакции.
Блокaторы h1 гистaминовых рецепторов
style="display:inline-block;width:300px;height:250px"
data-ad-client="ca-pub-6667286237319125"
data-ad-slot="5736897066">
Комментариев нет:
Отправить комментарий