Блокаторы рецепторов гастрина

Дисбактериоз

Для скачивания работы включите JavaScript в Вашем браузере

Однако, несмотря на многочисленные исследования процессов кислото - и ферментообразования при гастроэнтерологической патологии, а также изучение соотношения факторов агрессии и защиты, до настоящего времени единого мнения о широком применении антисекреторных препаратов у детей нет. Антисекреторные средства, применяемые в гастроэнтерологии, способны воздействовать на механизмы секреции практически на всех этапах. Так, блокаторы H2-рецепторов гистамина взаимодействуют с рецепторами гистамина и прекращают секреторный ответ на самом начальном его этапе.

Холинолитики блокируют рецепторы ацетилхолина на поверхности клеточной мембраны и тоже воздействуют на пусковые механизмы секреции. В последние годы активно изучаются также блокаторы рецепторов гастрина. На этапе трансдукции воздействуют антагонисты кальция, простагландины, опиоиды, блокирующие передачу рецепторного сигнала в области париетальной клетки.

На этапе секреции Н эффекторными механизмами клетки отчетливое антисекреторное действие проявляют ингибиторы карбоангидразы. Ингибиторы протонной помпы, препятствующие подаче активного иона водорода в желудочный секрет, действуют на конечный этап секреторного процесса в париетальной клетке. В полости желудка нейтрализующее действие в отношении желудочного содержимого оказывают антацидные препараты.

Они не относятся к истинно антисекреторным средствам, но благодаря выраженному влиянию на кислотно-пептическую активность желудочного содержимого не потеряли своего былого значения в терапии гастродуоденальных заболеваний. Более того, в последние годы эти препараты привлекают пристальное внимание врачей как средства базисной терапии. В настоящее время в детской гастроэнтерологии наиболее часто используют следующие группы антисекреторных препаратов блокаторы Н2-рецепторов гистамина синтезировано пять поколений препаратов этой группы, из которых первые три уже.

Продолжение на след. странице

Кислотозависимые состояния у детей /Под ред. В. А.Таболина. - Блокаторы гистаминовых рецепторов

Блокаторы гистаминовых рецепторов

С. В. Бельмер, Т. В. Гасилина, А. А. Коваленко

История изучения гистамина и его значения для организма восходит к началу двадцатого века. У ее истоков стояли физиолог Henry Dale и химик George Barger, которые, изучая физиологические эффекты спорыньи, обнаружили неизвестное действующее начало, в дальнейшем идентифиицрованное как бета-имдазолилэтиламин и позже получившее наименование "гистамин". В 1936 г Henry Dale за серию исследований в этой области был удостоин Нобелевской премии.

Первое упоминание термина "гистамин", согласно приложению к Оксфордскому словарю, относится к 1913 г в связи с публикацией в Journal of Chemistry (CIV). Интенсивно разрабатывая в 1910-1927 гг роль гистамина в организме, Henry Dale, однако, совершенно упустил его влияние на желудок. Открытие просекреторных эффектов гистамина принадлежит ученику И. Павлова Льву Попельскому, работавшему после 1901 г в военной бактериологической лаборатории в Москве и позже в качестве профессора фармакологии в Лембергском Университете. 28 октября 1916 г Лев Попельский после подкожного введения бета-имдазолилэтиламина собаке с фистулой желудка впервые обнаружил значительное усиление желудочной секреции и сделал предположение, что бета-имдазолилэтиламин оказывает прямое действие на железы желудка. Первая Мировая война помешала своевременному опубликованию этих результатов и соответствующая статья увидела свет только в 1920 г. Наконец, в 1930-е гг Henry Dale и соавт. в эксперименте на животных установили соответствие между усилением желудочной секреции после внутривенного введения гистамина и образованием язв желудка. С этого момента можно говорить о клиническом понимании роли гистамина в регуляции желудочной секреции.

Первые антигистаминные препараты появились в 1950-х годах, однако долгое время все разрабатываемые препараты не оказывали влияния на желудочную секрецию. В 1966 г A. S.F. Ash и H. O.Schild из Лондонского университетского колледжа заявили, что "в настоящее время не известно специфических антагонистов стимулирующему действию гистамина на желудочную секрецию". Им же принадлежит авторство термина "Н1" для обозначения рецепторов, в отношении которых эффективны антигистаминные препараты того времени, чтобы отличить от рецепторов, через которые осуществляется действие гистамина на желудочную секрецию. Лишь в 1972 г James Black, фармаколог работавший на фирме Smith Kline and French в Welwyn Garden City (Англия), протестировав около 700 химических соединений, объявил, что соединение буримамид, содержащее имидазольное кольцо в боковой цепи, действует на рецепторы желудка, не влияя на Н1-рецепторы. Эти рецепторы, позже обнаруженные не только в желудке, были названы Н2-рецепторами. Буримамид ингибировал как пентагастрин - так и гистамин-стимулированную желудочную секрецию, что позволило определить гистамин в качестве конечного звена в цепи передачи стимулирующих импульсов на париетальную клетку. За идентификацию Н2-рецепторов и дальнейшую разработку лекарственных средств, их блокирующих, James Black в 1988 г был удостоен Нобелевской премии. Так началась история блокаторов Н2-рецепторов гистамина или, как их чаще всего называют, просто - Н2-блокаторов [19].

Препаратом первого поколения данной группы лекарственных средств явился Циметидин (Smith Klein and French, Великобритания), прямой "потомок" буримамида, структурно подобный гистамину благодаря присутствию в его структуре имидазольного кольца. Наличие этой группы первое время считалось основным в блокаде Н2-рецепторов, однако с разработкой препарата 2-го поколения Ранитидина (Glaxo, Великобритания), содержащего аминощелочное фурановое кольцо, было доказано, что Н2-рецепторы слизистой оболочки желудка реагируют не только на имидазольное кольцо. Дальнейшая модификация молекулы привела к синтезу Фамотидина, который с химической точки зрения отличается от первых двух соединений наличием гуанилтиазольного кольца.

Циметидин всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) на 60-70% с максимальной концентрацией в крови через 1-2 часа. В крови он на 18-26% связывается с белками и на 80% выводится в неизмененном виде с мочой. Через гематоэнцефалический барьер проникает плохо. Вместе с этим он обладает серьезными отрицательными эффектами: возможны диарея, головные боли, транзиторные артралгии и миалгии, но кроме того - нейтропения и нарушение полового развития у мальчиков. В связи с этим в настоящее время препараты 1-го поколения Н2-блокаторов в детской практике не применяются.

Ранитидин и препараты последующих поколений указанными для Циметидина побочными эффектами не обладают. В целом частота побочных эффектов при их применении не превышает 1%. При этом активность Фамотидина в 20-60 раз превышает активность циметидина и в 3-20 раз - активность Ранитидина. По сравнению с Ранитидином, Фамотидин более эффективно повышает рН и снижает объем желудочного содержимого[15]. Длительность антисекреторного действия Ранитидина - 8-10 часов, а Фамотидина - 12 часов, что позволяет в клинической практике использовать более низкие дозы и довести кратность приема последнего до 1 раза в сутки на ночь.

К настоящему времени фармакокинетика и фармакодинамика Фамотидина у детей изучена достаточно подробно. При назначении Фамотидина per os в дозе 0,5 мг/кг 2 раза в день (максимально - 40 мг) объем распределения препарата составляет 1,53±0,37 л/кг, время полувыведения - 2,29±0,38 ч, а площадь под кривой концентрация-время 1,14±0,32 ч*нг/мл. Средняя биоактивность фамотидина - 50,6%. Препарат эффективно повышает рН в желудке в течение суток [21].

Назначение Н2-блокаторов при язвенной болезни у детей по данным зарубежных авторов эффективно и безопасно [14]. У взрослых и у детей показана более высокая эффективность Ранитидина по сравнению с Циметидином при язвенной болезни [9], а Фамотидина - по сравнению с Ранитидином [10, 18].

Кроме того, т. к. повышение рН в желудке нарушает жизнедеятельность пилорического геликобактера, антисекреторные препараты (в т. ч. Фамотидин) могут применяться в комбинации с антигеликобактерными средствами, существенно повышая эффективность терапии [13].

Следует отметить, что применение Н2-блокаторов у пациентов с язвенной болезнью ДК при исходном нормальном уровне гастрина может приводить к гипергастринемии. Интересно, что в случае исходной гипергастринемии уровень гастрина в крови не меняется [5]. С одной стороны, данный факт можно рассматривать как побочное действие препарата, но с другой - как показание к применению его в случаях с гастроэзофагальным рефлюксом, т. к. гастрин повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера. Применение препаратов данной группы при гастроэзофагальном рефлюксе может быть также обосновано предположительным блокированием гистаминовых рецепторов нижнего пищеводного сфинктера [16, 24].

Интересен также тот факт, что препараты первого поколения (Циметидин) при двукратном назначении снижают как утреннюю так и вечернюю секрецию в одинаковой степени, примерно наполовину, но Ранитидин и препараты последующих поколений наполовину снижают утреннюю секрецию и примерно на 3/4 - вечернюю, что патогенетически более важно [2]. Ни ранитидин, ни фамотидин, но только циметидин оказывает ингибирующий эффект на метаболизм в печени [22], что также исключает применение последнего у детей.

Несмотря на существование Н2-блокаторов 4-го и 5-го поколений, Низатидина и Роксатидина. соответственно, во всем мире наиболее широко (в т. ч. в детской практике) используются препараты второго и третьего поколений. Препараты третьего поколения обоснованно можно считать средствами с высокой приемлемостью (т. к. принимаются один раз в сутки на ночь) и хорошим соотношением цена/эффективность. Основные фармакокинетические характеристики препаратов-блокаторов Н2-рецепторов гистамина приведены в таблице (Таблица 5).

Наш опыт применения препарата Фамосан (фамотидин) 20 мг фирмы PRO MED CS Praha a. s.(Чехия) у детей с язвенной болезнью ДК позволил сделать следующее заключение.

Дифференцированная эффективность препарата Фамосан в дозе 20-40 мг один раз в сутки перед сном (n=12) составила 93% и не отличается от таковой для других препаратов с генерическим наименованием "Фамотидин" при использовании аналогичной схемы введения и препаратов ранитидина, назначаемых по 150 мг 2 раза в сутки. Препарат Фамосан эффективно купирует болевой синдром у 98% детей в течение 1 часа. При постоянном приеме препарата Фамосан в течение 7 дней спонтанные боли прекратились у 72% детей, в то время как при применении ранитидина - у 58%. Прием препарата Фамосан эффективно повышает базальный рН после однократного приема препарата у 90% детей с язвенной болезнью ДК. После 2-х недель приема этого препарата у 82% детей с язвенной болезнью ДК имеет место достоверное повышение базальных значений рН, стабильно сохраняющееся в течение суток. Побочные эффекты нами не были зарегистрированы ни в одном случае.

Таким образом, по всем изученным параметрам препарат третьего поколения блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов Фамосан хорошо переносится, характеризуется хорошей приемлемостью для пациента и может быть рекомендован для лечения язвенной болезни ДК у детей.

Таблица 5. Некоторые фармакокинетические характеристики H2-блокаторов [1].

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов;

Блокаторы ацетилхолиновых рецепторов (М3, M1)

СОВРЕМЕННЫЕ АНТИСЕКРЕТОРНЫЕ СРЕДСТВА

Вспомогательные антисекреторные средства

Современные антисекреторные средства

Лечение язвенной болезни

а) Блокаторы Н2-рецепторов гистамина (ранитидин, фамотидин) – Б-Н2РГ.

б) Ингибиторы «протонной помпы» (ИПП): омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол.

б) теленцепин - по 50 мг 2 раза в день;

в) бускопан – по 10 мг 2 раза в день.

а) циметидин (тагалет): по 200 мг 3 раза в день и перед сном

(800 мг/сут.)

б) ранитидин (гистак): по 150 мг утром и вечером (300 мг/сут.)

в) фамотидин (квамател): по 20 мг 2 раза в день (40 мг/сут.)

3. Ингибиторы "протонной помпы" (фермента Н+, К+-АТФазы):

а) омепразол - по 20 мг перед сном;

б) лансопразол - по 30 мг на ночь;

Концептуальная модель париетальной клетки желудочных желез: рецепторы для гистамина, гастрина, ацетилхолина (на основании клетки); «протонная помпа» (в апикальной части клетки).

Диагностика и лечение

Дифференциальный диагноз

· Острый и хронический гастрит

· ГЭРБ, функциональная диспепсия

· Острый и хронический панкреатит

· Рак желудка

· Рак поджелудочной железы

· Хроническая мезентериальная ишемия

· Ишемическая болезнь сердца

· Болезнь Крона с поражением верхних отделов желудочно-кишечного тракта

В 2005 году во Флоренции утверждено Маастрихтское соглашении-3 по диагностике и лечению.

. ФГДС: визуальная оценка патологии; забор морфологического материала; контроль динамики заживления

. рН-метрия - оценка кислотности желудочного сока

. Диагностика хеликобактерной инфекции

· Дыхательный уреазный тест с мочевиной, меченной 14С или 13С

· Иммуноферментный анализ H. Pylori в кале

· Серологическое выявления АТ к H. Pylori

· Гистологическое исследование препаратов слизистой желудка (окраска по Гимзе)

. Антисекреторные препараты

- Ингибиторы протонной помпы: блокируют Н-зависимую АТФ-азу, ответственную за секрецию протонов в полость желудка

Антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов: высокоэффективны, требуют постепенной отмены, так как в противном случае возможно повышение уровня гастрина в крови и желудочной секреции (ранитидин, фамотидин)

Селективные М-холиномиметики: уступают предыдущим, поэтому используются реже (гастроцепин=пирензепин 25-50 мг х 2 раза)

Блокаторы рецепторов гастрина: Проглумид

. Гастропротекторы: создают защитную пленку

Де-нол (препарат коллойдного висмута): обладает антимикробным действием, усиливает кровоток в стенке желудка и ДПК

Сукральфат (препарат алюминия): без а/б активности

Мизопростол (простагландина препарат): улучшает кровоток, стимулирует регенерацию

. Антибактериальные препараты - обязательны 7-10 дней

. Антациды: нейтрализуют соляную кислоту.

с преобладанием соединений алюминия: фосфалюгель, гелюсил, компенсан

с преобладанием соединений магния: ренни

сбалансированный состав: алмагель, гастал

. Спазмолитики. платифиллин, дротаверин, папаверин

. Нормализаторы моторики: метаклопромид, домперидон (мотилиум)

Трехкомпонентная терапия = 2 антимикробных препарата + 1 антисекреторный

Назначается, если резистентность штаммов в данном регионе к кларитромицину не превышает 10%

А. 1. Ингибитор протонной помпы:

· эзомепразол(нексиум) 20 мг х 2 раза в день

· рабепразол(париет) 20 мг х 2 раза в день

· лансопразол 30 мг х 2 раза в день

· омепразол 20 мг х 2 раза в день

. Амоксициллин 1000 мг х 2 раза в день

. Кларитромицин 500 мг х 2 раза в день

Б. 1. Ингибитор протонной помпы 20 мг х 2 раза в день

. Кларитромицин 500 мг х 2 раза в день

. Метронидазол 500 мг х 3 раза

В. 1. Ранитидин 150 мг х 2 раза или фамотидин 40 мг на ночь

. Кларитромицин 500 мг х 2 раза в день/ Амоксициллин 1000 мг х 2 раза в день/ Тетрациклин 500 мг х 4 раза

3. Метронидазол 500 мг х 3 раза

Квадротерапия

Назначается при неэффективности трехкомпонентной схемы и если резистентность наиболее распространенных штаммов в данном регионе более 10% и имеется чувствительность к амоксициллину и кларитромицину.

. Ингибитор протонной помпы

. Де-нол 120 мг х 4 раза за 30 минут до еды

Перейти на страницу: 1 2

style="display:inline-block;width:300px;height:250px"
data-ad-client="ca-pub-6667286237319125"
data-ad-slot="5736897066">